Sam Fisher, de hoofdpersoon uit de Splinter Cell-reeks, heeft eens een keertje flink pech. Fisher’s dochter krijgt een zwaar auto-ongeluk en moet dat met het leven bekopen. Sam ziet het niet meer zitten en besluit te stoppen met werken. Lambert, de man die je in de vorige Splinter Cell-spellen informatie verschafte, komt echter met een opvallend voorstel. Sam kan zich bij de N.O.C.’s voegen, een geheime overheidsorganisatie die in het allerdiepste geheim opereert.