In The Simpsons Game speel je met Homer, Marge, Bart, Lisa en Maggie Simpson om de wereld te redden van chaos. Hiertoe heeft elk personage zijn eigen speciale krachten gekregen. Zo kan Homer zich opblazen tot hij een enorme gele en vooral domme bal is en kan Bart zweven. Het verhaal in The Simpsons Game is speciaal voor dit spel door de schrijvers van de TV-serie geschreven. De game zit dan ook bomvol bekende personages (meer dan 100) en onbekende personages (meer dan 50) en zit uiteraard ook vol met de typische Simpsons-humor. In The Simpsons Game kun je dan ook satire en parodieën op belangrijke gebeurtenissen, computerspellen en de popcultuur verwachten.

In de zestien levels in en buiten Springfield speel je altijd met twee familieleden van The Simpsons en samenwerken is de sleutel tot succes. Het is altijd mogelijk te wisselen tussen de twee personages die je in een level tot je beschikking hebt om hun vaardigheden maximaal te benutten. Uiteraard is The Simpsons Game ook volledig met zijn tweeën speelbaar. Een tweede speler kan op elk moment de controller oppakken en de controle over het tweede personage overnemen. Samen vecht je je een weg langs hordes vijanden en moet je regelmatig samenwerken om puzzels op te lossen. Elk level dat je hebt uitgespeeld kun je vervolgens herspelen in de Time Challenges. Hierbij is het de bedoeling dat je de levels zo snel mogelijk opnieuw uitspeelt. In de Wii-versie van de game zitten bovendien verschillende minigames zoals Bite Night and Bart Wings.