Na de gebeurtenissen van de vorige game, stonden de Saints weer volop in de aandacht. Alleen werden ze deze keer niet als gevaarlijke criminelen beschouwd, maar als patriotten onthaald na het redden van Steelport. Gebruik makende van hun stijgende populariteit, besloot jij, als leider van de Saints dat het tijd was om de volgende stap te nemen en je verkiesbaar te stellen voor de hoogste machtspositie in het land. Nu lijkt jou, als leider van de Saints én als President van de USA, niets meer in de weg te staan!

Maar alles loopt niet zoals gepland. Ondanks het wegwerken van de staatsschuld, oplossen van de wereldhonger en succesvol lobbyen om paaldansen te laten erkennen als een Olympische sport, gebeurt er iets dat niemand had kunnen voorspellen: De invasie door het buitenaardse Zin Empire.