Resistance: Retribution speelt zich af tijdens de nasleep van Resistance: Fall of Man en volgt het verhaal van de voormalige Britse marinier James Grayson. Hij is op een persoonlijke missie om alle mutatiecentra te vernietigen die hij kan vinden.

Als hij beseft dat zijn werk voor niets is omdat de Chimera in West-Europa een nieuwe manier hebben ontwikkeld om mensen te muteren, sluit hij zich aan bij het Europese verzet. Samen met Cartwright en Parker neemt hij deel aan Operatie Overstrike.