De Umbrella Corporation en haar dodelijke virussen zijn overwonnen en vernietigd. Maar een nieuwe, meer gevaarlijke bedreiging is al gerezen. Jaren na het overleven van de gebeurtenissen in Raccoon City, vecht Chris Redfield wereldwijd tegen de opkomst van bio-organische wapens.

Als lid van de Bio-terrorism Security Assessment Alliance (BSAA) wordt hij naar Afrika gestuurd om te onderzoeken hoe een biologisch wapen de bevolking transformeert in agressieve monsters. Hij wordt hierin bijgestaan door een lokale BSAA agent, Sheva Alomar. Ze moeten samenwerken om de waarheid achter deze verontrustende gebeurtenissen aan het licht te brengen.

Voor het eerst in de reeks kan je in Resident Evil 5 aan de slag in een nieuwe co-op modus, waarin je met twee spelers samen dezelfde angsten moet doorstaan en de terreur moet zien te overleven.