Het duo Ratchet en Clank is op een welverdiende vakantie aan het relaxen als ze plotseling terechtkomt in een mysterieus avontuur. Ze volgt het spoor van een ontvoerd meisje en herontdekt zo een vergeten ras. Dit ras genaamd de Technomites zijn geniale uitvinders. Het is dan ook geen verrassing dat er in het spel een hoop nieuwe en terugkerende wapens en gadgets zijn te vinden. Hiertoe behoren ook het Blitz Cannon, Agents of Doom en de Shrink Ray.

Daarnaast komen Ratchet en Clank erachter dat er veel meer aan de hand is en zo begint een science-fiction avontuur dat zich uitstrekt over het heelal. Ratchet & Clank: Size Matters gaat terug naar de klassieke Ratchet & Clank-gameplay, waar dit keer Clank weer terug is inclusief geheel vernieuwde gameplay. Spelers kunnen ook gebruik maken van een nieuw bepantseringsysteem, waarin je upgrades kunt verdienen. Je kunt in verschillende voertuigen stappen om mee te doen in races en het opnemen tegen vijanden in intense missies.