In het woeste decor van Killzone bedreigt een militaristische seperatistenfactie, die bekendstaat als de Helghast, de stabiliteit van deze kolonien door te strijden tegen de loyale aanhangers van onze moederplaneet.

Vier dappere soldaten van de aardse toepen, bekend onder de naam ISA, worden op een dodelijke missie gestuurd om achter de vijandelijke linies de Helghast oorlogsmachine te ondermijnen.