In Duke Nukem: Critical Mass reist Duke af naar de toekomst om de mensheid te redden. Aangekomen in de toekomst, komt hij er achter dat de wereld is overgenomen door buitenaardse wezens. Het ergste van alles is dat de aliens experimenten uitvoeren op beeldschone dames. Het is hoog tijd voor Duke om hier een stokje voor te steken.

Duke Nukem: Critical Mass is een compleet nieuwe Duke Nukem-game voor de handhelds. Het spel is onderdeel van een trilogie van drie episodes: Critical Mass, Chain Reaction en Proving Grounds. De trilogie bevat 9 verschillende werelddelen, 36 levels en diverse multiplayer-modes.