Fantastic 4: Rise of the Silver Surfer is de opvolger van het eerste deel en volgt gedeeltelijk het verhaal van de gelijknamige film. Gedeeltelijk inderdaad, want de vier superhelden waarmee je kunt spelen - Mr. Fantastic, Invisible Woman, The Thing en Human Torch - volgen ook een aantal aparte sidequest waardoor je dus niet alleen het verhaal van de film voor je kiezen krijgt.

Het spel begint allemaal als Invisible Woman en Mr. Fantastic gaan trouwen. Alleen de mysterieuze slechterik Silver Surfer en Dr. Doom duiken op om roet in het eten te gooien waardoor de superhelden er opnieuw uit moeten trekken om het kwaad te bestrijden. Je bekijkt je personages van bovenaf en moet spelomgeving na spelomgeving afwerken om tegenstanders tot pulp te slaan. Spelers kunnen met een druk op de knop wisselen van personage om met hun speciale vaardigheden kennis te maken. In totaal kent Fantastic 4: Rise of the Silver Surfer zes levels waarbij je als superheld lasers moet deactiveren, deuren ontgrendelen om verder te komen en door grotten heen moet om het plot te ontrafelen. Je bezoekt in het spel verschillende locaties, waaronder New York, Shanghai, de 'Skrull Lair', de ruimte en meer.