Professor Calamitous heeft samen met de schurken Plankton, Vlad en Crocker een groep gevormd, beter bekend als The Evil Syndicate. Dit gevreesde viertal is begonnen met het overnemen van Retroville, Amity Park, Dimmsdale en Bikini Bottom om zo de wereld van de Nicktoons over te nemen.

Jimmy Neutron belt zijn eigen groep van Nicktoon bijeen. Jimmy, Timmy, Danny en SpongeBob SquarePants combineren hun krachten om The Evil Syndicate tegen te houden.