In Guitar Hero 5 is de setlist vanaf het eerste moment beschikbaar. De game bevat baanbrekende hits van een aantal van de grootste rockers en bands aller tijden, waaronder The Rolling Stones, The White Stripes, Kings of Leon, Tom Petty, Bob Dylan, Johnny Cash, Santana en Vampire Weekend.

De meest gevarieerde Guitar Hero-nummers tot nu toe. Nieuwe innovatieve speltypen als Party Play en RockFest. Compatibel met alle Guitar Hero-controllers.